诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

2022年预计收购粮食8000亿斤******

2022年预计收购粮食8000亿斤

国内粮食市场保持总体平稳

光明日报记者 陈晨

　　1月11日，记者从国家粮食和物资储备局获悉，2022年夏粮和早籼稻旺季收购圆满收官，秋粮旺季收购平稳有序，牢牢守住了“种粮卖得出”的底线，预计全年各类粮食企业累计收购8000亿斤左右，与近年来平均水平相当。

　　“2022年，全国粮食和物资储备系统坚决扛稳保障粮食和物资储备安全政治责任，在国际粮价大幅波动的情况下国内粮食市场保持总体平稳，着力强化‘产购储加销’协同，粮食安全保障水平不断提升，国家储备实力进一步增强，应急救灾物资保障及时有力，为维护经济发展和社会大局稳定发挥了积极作用。”国家粮食和物资储备局局长丛亮在11日召开的全国粮食和物资储备工作会议上表示。

　　秋粮收购总体平稳有序

　　2022年，全国粮食总产量达13731亿斤，粮食生产实现“十九连丰”。当前，秋粮收购处于高峰期，秋粮收购进展总体平稳有序。截至2023年1月5日，主产区各类粮食企业累计收购秋粮2324亿斤，同比基本持平。其中，中晚籼稻499亿斤、粳稻632亿斤、玉米1152亿斤、大豆40亿斤。从区域看，目前南方中晚籼稻旺季收购进入收尾阶段，收购进度已过九成；东北、华北正集中上量，东北粳稻收购进度近八成、玉米超四成；华北地区玉米收购进度超四成。

　　与此同时，秋粮收购呈现购销较为活跃的特点。秋粮上市后，加工企业加快备货补库，储备企业轮换工作有序启动，贸易企业择机入市收购，市场收购活跃度较高。市场行情较好，从价格看，主产区中晚籼稻、粳稻收购均价同比每斤均提高3分钱左右，优质优价特征明显；主产区玉米收购均价同比提高1毛钱以上，农民普遍反映收益不错。政策托底作用有效发挥，为切实保护种粮农民利益，国家有关部门先后批复江苏、安徽、河南、湖北、黑龙江五省启动中晚稻最低收购价执行预案，共安排最低收购价收储库点790多个、仓容560多亿斤，完全能满足收购需要。截至目前，五省已累计收购最低收购价中晚稻180多亿斤。

　　国家粮食和物资储备局负责人介绍，2022年，国家有关部门加强粮食收购统筹组织，指导各地认真落实粮食安全党政同责要求，扎实做好仓容准备、资金筹措、运力协调、督导检查等各项工作，抓好市场化收购和政策性粮食收购，在保护种粮农民利益、促进粮食高效流通、维护市场平稳运行等方面发挥了重要作用。

　　粮食产后综合服务水平不断提高

　　“去年秋收，我把家里的5万多斤玉米都运到县里的粮食产后服务中心了，自己啥也不用管，不用再犯愁找地方晒粮食、存粮食了！”山东省嘉祥县梁宝寺镇韩集村种粮大户老潘告诉记者，粮食产后服务中心提供清理、烘干、储存、加工、销售一条龙服务，让他倍感省心。

　　2017年，国家粮食和物资储备局、财政部启动实施“优质粮食工程”，支持整合粮食流通领域现有资源，在全国产粮大县建设一批专业化、经营性的粮食产后服务中心，为农民粮食产后提供清理、烘干、收储、加工、销售等服务。截至目前，全国已建成5500多家粮食产后服务中心，基本实现全国产粮大县粮食产后服务全覆盖的目标任务。2022年，粮食产后服务中心积极发挥为农服务作用，粮食产后综合服务水平不断提高，农民市场议价能力持续增强，粮食优质优价特征明显，减损降耗成效日益显现。

　　放眼各地，2022年，安徽粮食产后服务中心清理、干燥粮食343万吨，带动农民增收近2亿元，减少粮食损失7.6万吨；四川清理、烘干粮食110万吨，节粮减损约3.7万吨，实现农民增收1.1亿元；湖北出台了《粮食烘干能力提升行动方案》，有效促进企业烘干设施提档升级。

　　“2022年，各地安排财政资金176亿元，支持‘十四五’期间实施优质粮食工程。印发粮食节约减损指导意见，依托产后服务中心助农减损增收。”国家粮食和物资储备局负责人表示，今年要加强产购储加销协同保障，严肃查处涉粮涉储违法违规案件，大力推进粮食监管信息化，扎实推进优质粮食工程，深入落实粮食节约行动，制修订节粮减损系列标准，坚决守住管好“天下粮仓”。

　　把粮食市场保供稳价摆在突出位置

　　随着春节临近，粮油消费将进入旺季。为确保重大节日和重要时段粮油市场平稳运行，日前，国家发展改革委、国家粮食和物资储备局联合印发通知，安排做好2023年“两节”“两会”期间粮油市场保供稳价工作，指导各地加强粮源调度，深化产销合作，统筹做好加工、储运、配送等各环节工作，切实增加绿色优质粮油产品供给，更好满足广大城乡居民消费需求。

　　14亿人到点开饭的底气，离不开粮食市场保供稳价。2022年，国家有关部门坚决贯彻党中央、国务院决策部署，始终把粮食市场保供稳价摆在突出位置，坚持精准调控，细化政策措施，国内粮食市场始终保持供应较为充足、运行总体平稳的良好态势。

　　具体而言，一是加强市场监测预警，紧盯重点地区、重点品种、重点时段，随时掌握市场动态变化，及时妥善应对苗头性、倾向性、潜在性问题。二是加强政策宣传解读，定期发布粮食收购进度、市场价格等数据信息，适时通报粮食市场运行情况，稳定市场预期，指导各类市场主体有序开展粮食购销活动。三是坚持常年常时在国家粮食交易平台投放政策性粮食，根据市场形势变化和调控需要，灵活调整投放品种、数量、时机和节奏，有效保障市场供应。四是指导各地和有关企业合理把握政府储备轮换时机、节奏和力度，充分发挥吞吐调节作用。

　　“2023年，国家粮食和物资储备局将继续全力做好保供稳价，服务经济发展和社会稳定大局。加强风险预判和战略预置，制定多场景的应对预案，用足用好政策工具箱，做好监测预警、形势分析和储备吞吐、预期引导等工作，做到心中有数、手中有策、行动有力，保持粮食市场平稳，服务能源资源保供。”国家粮食和物资储备局负责人表示。

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 10版）